PENDAHULUAN

Sindrom nefrotik (SN) adalah sekumpulan manifestasi klinis yang ditandai oleh :

• Proteinuria masif (lebih dari 3,5 g/1,73 m² luas permukaan tubuh per hari)
• Hipoalbuminemia (kurang dari 3 g/dl)
• Edema
• Hiperlipidemia
• Lipiduria
• Liperkoagulabilitas

Berdasarkan
etiologinya, SN dapat dibagi menjadi SN primer (idiopatik) yang
berhubungan dengan kelainan primer glomerulus dengan sebab tidak
diketahui dan SN sekunder yang disebabkan oleh penyakit tertentu. Saat
ini gangguan imunitas yang diperantarai oleh sel T diduga menjadi
penyebab SN. Hal ini didukung oleh bukti adanya peningkatan konsentrasi
neopterin serum dan rasio neopterin/kreatinin urin serta peningkatan
aktivasi sel T dalam darah perifer pasien SN yang mencerminkan kelainan
imunitas yang diperantarai sel T. Kelainan
histopatologi pada SN primer meliputi nefropati lesi minimal,nefropati
membranosa, glomerulo-sklerosis fokal segmental, glomerulonefritis
membrano-proliferatif. Penyebab SN sekunder sangat banyak,
di antaranya penyakit infeksi, keganasan, obat-obatan, penyakit
multisistem dan jaringan ikat, reaksi alergi, penyakit metabolik,
penyakit herediter-familial, toksin, transplantasi ginjal, trombosis
vena renalis, stenosis arteri renalis, obesitas massif. Di klinik (75%-80%) kasus SN merupakan SN primer (idiopatik). Pada
anak-anak (< 16 tahun) paling sering ditemukan nefropati lesi
minimal (75%-85%) dengan umur rata-rata 2,5 tahun, 80% < 6 tahun
saat diagnosis dibuat dan laki-laki dua kali lebih banyak daripada
wanita. Pada
orang dewasa paling banyak nefropati membranosa (30%-50%), umur
rata-rata 30-50 tahun dan perbandingan laki-laki dan wanita 2 : 1.
Kejadian SN idiopatik 2-3 kasus/100.000 anak/tahun sedangkan pada
dewasa 3/1000.000/tahun. Sindrom nefrotik sekunder pada orang dewasa terbanyak disebabkan oleh diabetes mellitus. Pada
SN primer ada pilihan untuk memberikan terapi empiris atau melakukan
biopsi ginjal untuk mengidentifikasi lesi penyebab sebelum memulai
terapi. Selain itu terdapat perbedaan dalam regimen pengobatan SN
dengan respon terapi yang bervariasi dan sering terjadi kekambuhan
setelah terapi dihentikan. Berikut akan dibahas
patogenesis/patofisiologi dan penatalaksanaan SN.  

PATOGENESIS DAN PATOFISIOLOGI

Pemahaman patogenesis dan patofisiologi sangat penting dan merupakan pedoman pengobatan rasional untuk sebagian besar pasien SN. 

• Proteinuri

Proteinuri
merupakan kelainan dasar SN. Proteinuri sebagian besar berasal dari
kebocoran glomerulus (proteinuri glomerular) dan hanya sebagian kecil
berasal dari sekresi tubulus (proteinuri tubular). Perubahan integritas
membrana basalis glomerulus menyebabkan peningkatan permeabilitas
glomerulus terhadap protein plasma dan protein utama yang diekskresikan
dalam urin adalah albumin. Derajat proteinuri tidak berhubungan
langsung dengan keparahan kerusakan glomerulus. Pasase protein plasma
yang lebih besar dari 70 kD melalui membrana basalis glomerulus
normalnya dibatasi oleh charge selective barrier (suatu polyanionic
glycosaminoglycan) dan size selective barrier. Pada nefropati lesi
minimal, proteinuri disebabkan terutama oleh hilangnya charge
selectivity sedangkan pada nefropati membranosa disebabkan terutama
oleh hilangnya size selectivity. 

•   Hipoalbuminemi

Hipoalbuminemi
disebabkan oleh hilangnya albumin melalui urin dan peningkatan
katabolisme albumin di ginjal. Sintesis protein di hati biasanya
meningkat (namun tidak memadai untuk mengganti kehilangan albumin dalam
urin), tetapi mungkin normal atau menurun. 

• Hiperlipidemi

Kolesterol
serum, very low density lipoprotein (VLDL), low density lipoprotein
(LDL), trigliserida meningkat sedangkan high density lipoprotein (HDL)
dapat meningkat, normal atau menurun. Hal ini disebabkan peningkatan
sintesis lipid di hepar dan penurunan katabolisme di perifer (penurunan
pengeluaran lipoprotein, VLDL, kilomikron dan intermediate density
lipoprotein dari darah). Peningkatan sintesis lipoprotein lipid
distimulasi oleh penurunan albumin serum dan penurunan tekanan onkotik.
 

•   Lipiduri

Lemak
bebas (oval fat bodies) sering ditemukan pada sedimen urin. Sumber
lemak ini berasal dari filtrat lipoprotein melalui membrana basalis
glomerulus yang permeabel. 

•   Edema

Dahulu
diduga edema disebabkan penurunan tekanan onkotik plasma akibat
hipoalbuminemi dan retensi natrium (teori underfill). Hipovolemi
menyebabkan peningkatan renin, aldosteron, hormon antidiuretik dan
katekolamin plasma serta penurunan atrial natriuretic peptide (ANP).
Pemberian infus albumin akan meningkatkan volume plasma, meningkatkan
laju filtrasi glomerulus dan ekskresi fraksional natrium klorida dan
air yang menyebabkan edema berkurang. Peneliti
lain mengemukakan teori overfill. Bukti adanya ekspansi volume adalah
hipertensi dan aktivitas renin plasma yang rendah serta peningkatan
ANP. Beberapa penjelasan berusaha menggabungkan kedua teori ini,
misalnya disebutkan bahwa pembentukan edema merupakan proses dinamis.
Didapatkan bahwa volume plasma menurun secara bermakna pada saat
pembentukan edema dan meningkat selama fase diuresis.  

• Hiperkoagulabilitas

Keadaan
ini disebabkan oleh hilangnya antitrombin (AT) III, protein S, C dan
plasminogen activating factor dalam urin dan meningkatnya faktor V,
VII, VIII, X, trombosit, fibrinogen, peningkatan agregasi trombosit,
perubahan fungsi sel endotel serta menurunnya faktor zimogen (faktor
IX, XI).  

• Kerentanan terhadap infeksi

Penurunan
kadar imunoglobulin Ig G dan Ig A karena kehilangan lewat ginjal,
penurunan sintesis dan peningkatan katabolisme menyebabkan peningkatan
kerentanan terhadap infeksi bakteri berkapsul seperti Streptococcus
pneumonia, Klebsiella, Haemophilus. Pada SN juga terjadi gangguan
imunitas yang diperantarai sel T. Sering terjadi bronkopneumoni dan
peritonitis.  

 DIAGNOSIS

Diagnosis SN dibuat berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium berupa proteinuri masif (> 3,5 g/1,73 m²
luas permukaan tubuh/hari), hipoalbuminemia (<3 g/dl), edema,
hiperlipidemi, lipiduri dan hiperkoagulabilitas. Pemeriksaan tambahan
seperti venografi diperlukan untuk menegakkan diagnosis trombosis vena
yang dapat terjadi akibat hiperkoagulabilitas. Pada SN primer untuk
menentukan jenis kelainan histopatologi ginjal yang menentukan
prognosis dan respon terhadap terapi, diperlukan biopsi ginjal. 

PENATALAKSANAAN

Penatalaksanaan
SN meliputi terapi spesifik untuk kelainan dasar ginjal atau penyakit
penyebab (pada SN sekunder), mengurangi atau menghilangkan proteinuria,
memperbaiki hipoalbuminemi serta mencegah dan mengatasi penyulit.
Nefropati lesi minimal dan nefropati membranosa adalah dua kelainan
yang memberikan respon terapi yang baik terhadap steroid. Peneliti lain
menemukan bahwa pada glomerulosklerosis fokal segmental sampai 40%
pasien memberi respon yang baik terhadap steroid dengan remisi lengkap.
Schieppati dan
kawak menemukan bahwa pada kebanyakan pasien nefropati membranosa
idiopatik, dengan terapi simptomatik fungsi ginjalnya lebih baik untuk
jangka waktu lama dan dapat sembuh spontan. Oleh karena itu mereka
tidak mendukung pemakaian glukokortikoid dan imunosupresan pada
nefropati jenis ini. Regimen penggunaan kortikosteroid pada SN
bermacam-macam, di antaranya prednison 125 mg setiap 2 hari sekali
selama 2 bulan kemudian dosis dikurangi bertahap dan dihentikan setelah
1-2 bulan jika relaps, terapi dapat diulangi. Regimen lain pada orang
dewasa adalah prednison/prednisolon 1-1,5 mg/kg berat badan/hari selama
4 minggu diikuti 1 mg/kg berat badan selang 1 hari selama 4 minggu. Sampai
90% pasien akan remisi bila terapi diteruskan sampai 20-24 minggu,
namun 50% pasien akan mengalami kekambuhan setelah kortikosteroid
dihentikan. Hopper menggunakan dosis 100 mg/48 jam. Jika tidak ada
kemajuan dalam 2-4 minggu, dosis dinaikkan sampai 200 mg per 48 jam dan
dipertahankan sampai proteinuri turun hingga 2 gram atau kurang per 24
jam, atau sampai dianggap terapi ini tidak ada manfaatnya. Pada
anak-anak diberikan prednison 60 mg/m² luas permukaan tubuh atau 2 mg/kg berat badan/hari selama 4 minggu, diikuti 40 mg/m² luas permukaan tubuh setiap 2 hari selama 4 minggu.Respon klinis terhadap kortikosteroid dapat dibagi menjadi :

a. Remisi lengkap

• proteinuri minimal (< 200 mg/24 jam)
• albumin serum >3 g/dl
• kolesterol serum < 300 mg/dl
• diuresis lancar dan edema hilang

b. Remisi parsial

•  proteinuri <3,5 g/harI
• albumin serum >2,5 g/dl
• kolesterol serum <350 mg/dl
• diuresis kurang lancar dan masih edema

c. Resisten

• klinis dan laboratoris tidak memperlihatkan perubahan atau perbaikan setelah pengobatan 4 bulan dengan kortikosteroid.

Pemberian
kortikosteroid memberi remisi lengkap pada 67% kasus SN nefropati lesi
minimal, remisi lengkap atau parsial pada 50% SN nefropati membranosa
dan 20%-40% pada glomerulosklerosis fokal segmental. Perlu
diperhatikan efek samping pemakaian kortikosteroid jangka lama di
antaranya nekrosis aseptik, katarak, osteoporosis, hipertensi, diabetes
melitus. Pada pasien yang tidak responsif terhadap kortikosteroid,
untuk mengurangi proteinuri digunakan terapi simptomatik dengan angiotensin converting enzyme inhibitor
(ACEI), misal kaptopril atau enalapril dosis rendah, dan dosis
ditingkatkan setelah 2 minggu atau obat antiinflamasi non-steroid
(OAINS), misal indometasin 3×50mg.

Angiotensin
converting enzyme inhibitor mengurangi ultrafiltrasi protein glomerulus
dengan menurunkan tekanan intrakapiler glomerulus dan memperbaiki size selective barrier glomerulus. Efek antiproteinurik obat ini berlangsung lama (kurang lebih 2 bulan setelah obat dihentikan). Angiotensin receptor blocker (ARB)(ARB)
ternyata juga dapat memperbaiki proteinuri karena menghambat inflamasi
dan fibrosis interstisium, menghambat pelepasan sitokin, faktor
pertumbuhan, adesi molekul akibat kerja angiotensin II lokal pada
ginjal.

Kombinasi
ACEI dan ARB dilaporkan memberi efek antiproteinuri lebih besar pada
glomerulonefritis primer dibandingkan pemakaian ACEI atau ARB saja.
Obat antiinflamasi non-steroid dapat digunakan pada pasien nefropati
membranosa dan glomerulosklerosis fokal segmental untuk menurunkan
sintesis prostaglandin. Hal ini menyebabkan vasokonstriksi ginjal,
penurunan tekanan kapiler glomerulus, area permukaan filtrasi dan
mengurangi proteinuria sampai 75%.

Selain
itu OAINS dapat mengurangi kadar fibrinogen, fibrin-related antigenic
dan mencegah agregasi trombosit. Namun demikian perlu diperhatikan
bahwa OAINS menyebabkan penurunan progresif fungsi ginjal pada sebagian
pasien. Obat ini tidak boleh diberikan bila klirens kreatinin < 50
ml/menit.

Pada
pasien yang sering relaps dengan kortikosteroid atau resisten terhadap
kortikosteroid dapat digunakan terapi lain dengan siklofosfamid atau
klorambusil. Siklofosfamid memberi remisi yang lebih lama daripada kortikosteroid (75% selama 2  tahun)
dengan dosis 2-3 mg/kg bb/hari selama 8 minggu. Efek samping
siklofosfamid adalah depresi sumsum tulang, infeksi, alopesia, sistitis
hemoragik dan infertilitas bila diberikan lebih dari 6 bulan. Klorambusil
diberikan dengan dosis 0,1-0,2 mg/kg bb./hari selama 8 minggu. Efek
samping klorambusil adalah azoospermia dan agranulositosis. Ponticelli
dan kawan-kawan menemukan bahwa pada nefropati membranosa idiopatik,
kombinasi metilprednisolon dan klorambusil selama 6 bulan menginduksi
remisi lebih awal dan dapat mempertahankan fungsi ginjal dibandingkan
dengan metilprednisolon sendiri, namun perbedaan ini berkurang sesuai
dengan waktu (dalam 4 tahun perbedaan ini tidak bermakna lagi). Regimen
yang digunakan adalah metilprednisolon 1 g/hari intravena 3 hari, lalu
0,4 mg/kg/hari peroral selama 27 hari diikuti klorambusil 0,2
mg/kg/hari 1 bulan berselang seling.  

Alternatif
lain terapi nefropati membranosa adalah siklofosfamid 2 mg/kg/hari
ditambah 30 mg prednisolon tiap 2 hari selama beberapa bulan (maksimal
6 bulan). Levamisol suatu obat cacing, dapat digunakan untuk terapi SN
nefropati lesi minimal pada anak-anak dengan dosis 2,5mg/kg bb tiap 2
hari sekurang-kurangnya 112 hari. Efek samping yang jarang terjadi
adalah netropeni, trombositopeni dan skin rash.

Siklosporin
A dapat dicoba pada pasien yang relaps setelah diberi siklofosfamid
atau untuk memperpanjang masa remisi setelah pemberian kortikosteroid.
Dosis 3-5 mg/kgbb/hari selama 6 bulan sampai 1 tahun (setelah 6 bulan
dosis diturunkan 25% setiap 2 bulan). Siklosporin A dapat juga
digunakan dalam kombinasi dengan prednisolon pada kasus SN yang gagal
dengan kombinasi terapi lain. Efek samping obat ini adalah hiperplasi
gingival, hipertrikosis, hiperurisemi, hipertensi dan nefrotoksis.
Terapi lain yang belum terbukti efektivitasnya adalah azatioprin 2-2,5
mg/kgBB/hari selama 12 bulan.

Pada kasus SN yang resisten terhadap steroid dan obat imunospresan, saat ini dapat diberikan suatu imunosupresan baru yaitu mycophenolate mofetil
(MMF) yang memiliki efek menghambat proliferasi sel limfosit B dan
limfosit T, menghambat produksi antibodi dari sel B dan ekspresi
molekul adhesi, menghambat proliferasi sel otot polos pembuluh darah.
Penelitian Choi dkk pada 46 pasien SN dengan berbagai lesi
histopatologi mendapatkan angka remisi lengkap 15,6% dan remisi parsial
37,8 %. Dosis MMF adalah 2 x (0,5-1) gram.

Diet
untuk pasien SN adalah 35 kal/kgBB/hari, sebagian besar terdiri dari
karbohidrat. Dianjurkan diet protein normal 0,8-1 g/kgBB/hari. Giordano
dkk memberikan diet protein 0,6 g/kgBB/hari ditambah dengan jumlah gram
protein sesuai jumlah proteinuri. Hasilnya proteinuri berkurang, kadar
albumin darah meningkat dan kadar fibrinogen menurun. Untuk mengurangi
edema diberikan diet rendah garam (1-2 gram natrium/hari) disertai
diuretik (furosemid 40 mg/hari atau golongan tiazid) dengan atau tanpa
kombinasi dengan potassium sparing diuretic (spironolakton). Pada pasien SN dapat terjadi resistensi terhadap diuretik (500 mg furosemid dan 200 mg spironolakton).

Resistensi
terhadap diuretik ini bersifat multifaktorial. Diduga hipoalbuminemi
menyebabkan berkurangnya transportasi obat ke tempat kerjanya,
sedangkan pengikatan oleh protein urin bukan merupakan mekanisme utama
resistensi ini. Pada pasien demikian dapat diberikan infus salt-poor human albumin.
Dikatakan terapi ini dapat meningkatkan volume plasma, meningkatkan
laju filtrasi glomerulus, aliran urin dan ekskresi natrium. Namun
demikian infus albumin ini masih diragukan efektivitasnya karena
albumin cepat diekskresi lewat urin, selain itu dapat meningkatkan
tekanan darah dan bahkan edema paru pada pasien hipervolemi.

Hiperlipidemi
dalam jangka panjang meningkatkan risiko terjadinya aterosklerosis
dini. Untuk mengatasi hiperlipidemi dapat digunakan penghambat hidroxymethyl glutaryl co-enzyme A
(HMG Co-A) reductase yang efektif menurunkan kolesterol plasma. Obat
golongan ini dikatakan paling efektif dengan efek samping minimal. Gemfibrozil,
bezafibrat, klofibrat menurunkan secara bermakna kadar trigliserid dan
sedikit menurunkan kadar kolesterol. Klofibrat dapat toksis pada kadar
biasa karena kadar klofibrat bebas yang meningkat menyebabkan kerusakan
otot dan gagal ginjal akut. Probukol menurunkan kadar kolesterol total
dan kolesterol LDL, tetapi efeknya minimal terhadap trigliserida. Asam
nikotinat (niasin) dapat menurunkan kolesterol dan lebih efektif jika
dikombinasi dengan gemfibrozil. Kolestiramin dan kolestipol efektif
menurunkan kadar kolesterol total dan kolesterol LDL, namun obat ini
tidak dianjurkan karena efeknya pada absorbsi vitamin D di usus yang
memperburuk defisiensi vitamin D pada SN.

Untuk
mencegah penyulit hiperkoagulabilitas yaitu tromboemboli yang terjadi
pada kurang lebih 20% kasus SN (paling sering pada nefropati
membranosa), digunakan dipiridamol (3 x 75 mg) atau aspirin (100
mg/hari) sebagai anti agregasi trombosit dan deposisi fibrin/trombus.
Selain itu obat-obat ini dapat mengurangi secara bermakna penurunan
fungsi ginjal dan terjadinya gagal ginjal tahap akhir. Terapi ini
diberikan selama pasien mengalami proteinuri nefrotik, albumin <2
g/dl atau keduanya. Jika terjadi tromboemboli, harus diberikan heparin
intravena/infus selama 5 hari, diikuti pemberian warfarin oral sampai 3
bulan atau setelah terjadi kesembuhan SN. Pemberian
heparin dengan pantauan activated partial thromboplastin time (APTT)
1,5-2,5 kali kontrol, sedangkan efek warfarin dievaluasi dengan prothrombin time (PT) yang biasa dinyatakan dengan International Normalized Ratio
(INR) 2-3 kali normal. Bila terjadi penyulit infeksi bakterial
(pneumonia pneumokokal atau peritonitis) diberikan antibiotik yang
sesuai dan dapat disertai pemberian imunoglobulin G intravena. Untuk
mencegah infeksi digunakan vaksin pneumokokus.

Pemakaian imunosupresan menimbulkan masalah infeksi virus seperti campak dan herpes. Penyulit
lain yang dapat terjadi di antaranya hipertensi, syok hipovolemik,
gagal ginjal akut, gagal ginjal kronik (setelah 5-15 tahun). Penanganan
sama dengan penanganan keadaan ini pada umumnya. Bila terjadi gagal
ginjal kronik, selain hemodialisis, dapat dilakukan transplantasi
ginjal. Dantal dkk menemukan pada pasien glomerulosklerosis fokal
segmental yang menjalani transplantasi ginjal, 15%-55% akan terjadi SN
kembali. Rekurensi
mungkin disebabkan oleh adanya faktor plasma (circulating factor) atau
faktor-faktor yang meningkatkan permeabilitas glomerulus. Imunoadsorpsi
protein plasma A menurunkan ekskresi protein urin pada pasien SN karena
glomerulosklerosis fokal segmental, nefropati membranosa maupun SN
sekunder karena diabetes melitus. Diduga imunoadsorpsi melepaskan
faktor plasma yang mengubah hemodinamika atau faktor yang meningkatkan
permeabilitas glomerulus.

 RINGKASAN

Sindrom
nefrotik (SN) merupakan sekumpulan manifestasi klinis yang ditandai
oleh proteinuri masif, hipoalbuminemi, edema, hiperlipidemi, lipiduri
dan hiperkoagulabilitas yang disebabkan oleh kelainan primer glomerulus
dengan etiologi yang tidak diketahui atau berbagai penyakit tertentu. Pemahaman
patogenesis dan patofisiologi merupakan pedoman pengobatan rasional
sebagian besar pasien SN. Penatalaksanaan SN meliputi terapi spesifik
untuk kelainan dasar ginjal atau penyakit penyebab,
menghilangkan/mengurangi proteinuria, memperbaiki hipoalbuminemi serta
mencegah dan mengatasi penyulit.

KEPUSTAKAAN 

1. http://koaskamar13.wordpress.com/2008/02/16/sindroma-nefrotik/
2. Sukandar
   E, Sulaeman R. Sindroma nefrotik. Dalam : Soeparman, Soekaton U,
   Waspadji S et al (eds). Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Jakarta : Balai
   Penerbit FKUI; 1990. p. 282-305.
3. Burgess
   DN, Bakris GL. Renal and electrolyte disorders. In : Stein JH (ed).
   Internal Medicine. Diagnosis and Therapy. Norwalk : Appleton and Lange;
   1993. p. 134-6. Orth SR, Ritz E. The nephrotic syndrome. N Engl J Med 1998; 338: 1202-10.
4. Oda
   K, Arai T, Nagase M. Increased serum and urinary neopterin in nephrotic
   syndrome indicate cell-mediated immune dysfunction. Am J Kidney Dis
   1999; 34: 611-7.
5. Couser WG. Glomerulonephritis. Lancet 1999; 353: 1509-14.
6. Neuhaus
   TJ, Barratt TM. Minimal change disease. In : Massry SG, Glassock RJ
   (eds). Textbook of Nephrology. 3rded. Vol 1. Baltimore : Williams and
   Wilkins; 1995. p. 710-18.
7. Brady
   HR, O`Meara YM, Brenner BM. The major glomerulopathies. In : Fauci AS,
   Braunwald E, Isselbacher KJ et al (eds). Harrison`s Principles of
   Internal Medicine. 14^th ed. Vol 2. New York : McGraw Hill Company; 1998. p. 1536-44.
8. Ritz E. Pathogenesis of `idiophatic` nephrotic syndrome. N Engl J Med 1991; 330: 61-2.
9. Thomson NM. Managing the patient with proteinuria. Current Therapeutics September 1996: 17-23.
10. Kaysen
    GA. Nephrotic syndrome. In : Glassock RJ (ed). Current Therapy in
    Nephrology and Hypertension.. St. Louis : Mosby Year Book; 1992. p.
    238-45.
11. Carome
    MA, Moore J. Nephrotic syndrome in adults. A diagnostic and management
    challenge. Post Graduate Medicine August 1992; 92: 209-20.
12. Bichet
    DG, Schrier RW. Cardiac failure, liver disease and nephrotic syndrome.
    In : Schrier RW, Gottschalk CW (Eds). Diseases of the Kidney. 5thed.
    Vol III. Boston : Little, Brown and Co. 1993. p. 2475-81.
13. Song KS,
    Won DJ, Lee AN, Kim CH, Kim JS. A case of nephrotic syndrome associated
    with protein S deficiency and cerebral thrombosis. J Korean Med Science
    1994; 9: 347-50.  
14. Kim HJ, Park CH, Kang CM, Park HC. Arterial thrombosis associated with nephrotic syndrome. J Korean Med Science 1993; 8: 230-4.
15. Massry
    SG, Kaysen GA, Vaziri ND, Schrier RW, Glassock RJ, Gines P. The
    Nephrotic syndrome. In : Massry SG, Glassock RJ (eds). Textbook of
    Nephrology. 3^rd ed. Vol 1. Baltimore : Williams and Wilkins; 1995. p. 684-98.
16. Mason PD, Pusey CD. Glomerulonephritis : diagnosis and treatment. BMJ 1994; 309: 1557-63.
17. Levey AS, Lau J, Pauker SG, Kassirer JP. Idiopathic nephrotic syndrome. Ann Intern Med 1987; 107: 697-713.
18. Schieppati
    A, Mosconi L, Perna A et al. Prognosis of untreated patients with
    idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 85-9.
19. Hopper J. Prednisone in the treatment of idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1989; 321: 260.
20. Kuhn K, Wohrle AH, Vorderbrugge AL, Felten H. Treatment of severe nephrotic syndrome. Kidney Int 1998; 53 (suppl. 64) : 50-3 20. Meyrier AY. Focal segmental glomerulosclerosis. In : Massry SG, Glassock RJ (eds). Textbook of Nephrology. 3^rd ed. Vol 1. Baltimore : Williams and Wilkins; 1995. p. 719-26.
21. Belgiojoso GB, Ferrario F. Membranous glomerulopathy. In : Massry SG, Glassock RJ (Eds). Textbook of Nephrology. 3^rd ed. Vol 1. Baltimore : Williams and Wilkins; 1995. p. 726-34.
22. Ruggenenti
    P, Mosconi L, Vendramin G et al. ACE inhibition improves glomerular
    size selectivity in patients with idiopathic membranous nephropathy and
    persistent nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 2000; 35: 381-91.
23. Wilmer WA,
    Hebert LA, Lewis JE et al. Remission of nephrotic syndrome in type 1
    diabetes: long term follow up of patients in the captopril study. Am J
    Kidney Dis 1999; 34: 308-14
24. Rice
    EK, Tesch GH, Cao Z, Cooper ME, et al. Induction of MIF synthesis and
    secretion by tubular epithelial cells : a novel action of angiotensin
    II. Kidney Int 2003; 63: 1265-75.
25. Pisoni
    R, Ruggenenti P, Sangalli F, et al. Effect of high dose ramipril with
    or without indomethacin on glomerular selectivity. Kidney Int 2002; 62:
    1010-19.
26. Ferrari
    P, Marti HP, Paester M, Frey FJ. Additive antiproteinuric effect of
    combined ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade. J
    Hypertension 2002; 20: 125-30.
27. Ponticelli
    C, Passerini P. Treatment of the nephrotic syndrome associated with
    primary glomerulonephritis. Kidney Int 1994; 46: 594-604.
28. Ponticelli
    C, Zucchelli P, Passerini P, Cesana B. Methylprednisolone plus
    chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the
    treatment of idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1992; 327:
    599-603.
29. Choi
    MJ, Eustace JA, Gimenez LF, et al. Mycophenolate mofetil treatment for
    primary glomerular diseases. Kidney Int 2002; 61 (3): 1098-114.
30. Giordano
    M, De Feo P, Lucidi P, et al. Effects of dietary protein restriction on
    fibrinogen and albumin metabolism in nephritic patients. Kidney Int
    2001; 60 (1): 235-42.
31. Agarwal
    R, Gorski JC, Sundblad K, Brater DC. Urinary protein binding does not
    affect response to furosemide in patients with nephrotic syndrome. J Am
    Soc Nephrol 2000; 11: 1100-5.
32. Groggel
    GC, Cheung AK, Benigni KE, Wilson DE. Treatment of nephrotic
    hyperlipoproteinemia with gemfibrozil. Kidney Int 1989; 36: 266-271